近日，生物所微生物智能设计与合成创新团队和芬兰国家技术研究中心合作，综合运用多种质谱检测和数据分析技术搭建了结构导向的微生物多肽天然产物挖掘平台，成功发现了一类结构新颖的杀虫环肽抗生素。相关研究成果发表在国际著名期刊《美国科学院院报（PNAS)》上。

以青霉素、棘白菌素、达托霉素为代表的微生物多肽天然产物是医用和农用抗生素的重要来源，其优秀的药理活性和独特的作用方式源于复杂多变的骨架结构。近二十年来，以活性为导向的传统抗生素筛选方法面临重复发现率高、结构新颖性不足等瓶颈问题，自2003年达托霉素上市后迟迟没有推出新结构类型的多肽抗生素。因此，亟需在多肽抗生素筛选方法上做出创新来满足医疗和农业生产中防治新发和耐药病虫害对于新药的迫切需求。

该研究综合多种质谱的技术特点，根据多肽天然产物的质谱特征判断其结构新颖性，创建了以结构为导向的多肽抗生素挖掘平台，解决了传统方法的瓶颈问题。研究人员首先利用基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱（MALDI-TOF）和层次聚类分析，以极小的时间和材料成本对1748株土壤真菌进行了多肽天然产物去重复筛选，得到61个产生特征多肽的代表菌株。随后借助超高压液相色谱-电喷雾电离-三重四级杆飞行时间质谱联用（UHPLC-ESI-qTOF）和天然产物分子网络（GNPS）技术排除结构已知或新颖性低的多肽，最后在一株拟漆斑菌属真菌中发现了一类含有罕见木糖酸结构单元的新骨架环肽，命名为木糖酸肽（xylomyrocin）。接下来，通过基因组测序、生物信息学分析、基因敲除等手段系统研究了木糖酸肽的生物合成机制，阐明了木糖酸可由半纤维素降解和戊糖转化两条途径合成，因此木糖酸肽的生物合成展现了自然界中少见的糖代谢和多肽骨架合成之间的交融配合。在此基础上，研究人员根据木糖酸肽的生物合成基因和二级质谱裂分特征，精准地从另外三株拟漆斑菌属和刺盘孢属真菌中挖掘了11个木糖酸肽结构类似物，丰富了该环肽新家族的结构多样性。进一步研究表明，两种木糖酸肽具有良好的抗疟原虫活性，这为新型抗虫药物的创制提供了先导化合物。

图注：A. 真菌杀虫环肽新家族木糖酸肽的发现。B. 木糖酸肽的生物合成机制

据估算，该平台判断新结构多肽的准确率可达90%以上。除木糖酸肽外，研究人员还发现了其它9类结构新颖的抗菌、杀虫多肽天然产物（研究结果待发表），显示了该平台在挖掘新型多肽抗生素方面的巨大潜力。

生物所王辰副研究员、博士研究生肖栋梁以及作物所顿宝庆研究员为论文共同第一作者，徐玉泉研究员、Istvan Molnar教授和张礼文副研究员为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、中国农业科学院青年创新专项、中国农业科学院创新工程等项目的资助。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2123379119